A review of Cushing's disease treatment by the Department of Neuroendocrinology of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism

ABSTRACT The treatment objectives for a patient with Cushing's disease (CD) are remission of hypercortisolism, adequate management of co-morbidities, restoration of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, preservation of fertility and pituitary function, and improvement of visual defects in cases of macroadenomas with suprasellar extension. Transsphenoidal pituitary surgery is the main treatment option for the majority of cases, even in macroadenomas with low probability of remission. In cases of surgical failure, another subsequent pituitary surgery might be indicated in cases with persistent tumor imaging at post surgical magnetic resonance imaging (MRI) and/or pathology analysis of adrenocorticotropic hormone-positive (ACTH+) positive pituitary adenoma in the first procedure. Medical treatment, radiotherapy and adrenalectomy are the other options when transsphenoidal pituitary surgery fails. There are several options of medical treatment, although cabergoline and ketoconazole are the most commonly used alone or in combination. Novel treatments are also addressed in this review. Different therapeutic approaches are frequently needed on an individual basis, both before and, particularly, after surgery, and they should be individualized. The objective of the present review is to provide the necessary information to achieve a more effective treatment for CD. It is recommended that patients with CD be followed at tertiary care centers with experience in treating this condition.

Recommendations of the Neuroendocrinology Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism for the diagnosis of Cushing's disease in Brazil

ABSTRACT Although it is a rare condition, the accurate diagnosis and treatment of Cushing’s disease is important due to its higher morbidity and mortality compared to the general population, which is attributed to cardiovascular diseases, diabetes mellitus and infections. Screening for hypercortisolism is recommended for patients who present multiple and progressive clinical signs and symptoms, especially those who are considered to be more specific to Cushing’s syndrome, abnormal findings relative to age (e.g., spinal osteoporosis and high blood pressure in young patients), weight gain associated with reduced growth rate in the pediatric population and for those with adrenal incidentalomas. Routine screening is not recommended for other groups of patients, such as those with obesity or diabetes mellitus. Magnetic resonance imaging (MRI) of the pituitary, the corticotropin-releasing hormone (CRH) test and the high-dose dexamethasone suppression test are the main tests for the differential diagnosis of ACTH-dependent Cushing’s syndrome. Bilateral and simultaneous petrosal sinus sampling is the gold standard method and is performed when the triad of initial tests is inconclusive, doubtful or conflicting. The aim of this article is to provide information on the early detection and establishment of a proper diagnosis of Cushing’s disease, recommending follow-up of these patients at experienced referral centers. Arch Endocrinol Metab. 2016;60(3):267-86.

Giant adrenal myelolipoma associated with 21-hydroxylase deficiency: unusual association mimicking an androgen-secreting adrenocortical carcinoma / Mielolipoma adrenal gigante associado à deficiência da 21-hidroxilase: associação não usual simulando um carcinoma adrenocortical secretor de androgênios

The objective of this study was to describe a case of giant myelolipoma associated with undiagnosed congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase (21OH) deficiency. Five seven year-old male patient referred with abdominal ultrasound revealing a left adrenal mass. Biochemical investigation revealed hyperandrogenism and imaging exams characterized a large heterogeneous left adrenal mass with interweaving free fat tissue, compatible with the diagnosis of myelolipoma, and a 1.5 cm nodule in the right adrenal gland. Biochemical correlation has brought concerns about differential diagnosis with adrenocortical carcinoma, and surgical excision of the left adrenal mass was indicated. Anatomopathologic findings revealed a myelolipoma and multinodular hyperplasic adrenocortex. Further investigation resulted in the diagnosis of CAH due to 21OH deficiency. Concluded that CAH has been shown to be associated with adrenocortical tumors. Although rare, myelolipoma associated with CAH should be included in the differential diagnosis of adrenal gland masses. Moreover, CAH should always be ruled out in incidentally detected adrenal masses to avoid unnecessary surgical procedures.

O objetivo deste trabalho foi descrever um caso de mielolipoma gigante associado à hiperplasia adrenal congênita (HAC) por deficiência da 21-hidroxilase (21OH). Paciente do sexo masculino, 57 anos de idade, encaminhado por achado ultrassonográfico de massa adrenal esquerda. Investigação bioquímica revelou hiperandrogenismo e exames de imagem revelaram grande lesão sólida em adrenal esquerda de aspecto heterogêneo, entremeada de tecido gorduroso, compatível com diagnóstico de mielolipoma, e um nódulo de 1,5 cm na adrenal direita. Os achados bioquímicos sugeriam o diagnóstico de carcinoma adrenocortical, indicando cirurgia para retirada da massa adrenal esquerda. O anatomopatológico confirmou mielolipoma e hiperplasia multinodular do córtex adrenal. A investigação subsequente diagnosticou HAC por deficiência da 21OH. Concluiu-se que a HAC tem sido descrita em associação com tumores adrenocorticais. Apesar de raro, o mielolipoma associado à HAC deve ser incluído nas possibilidades diagnósticas de massa adrenal. Adicionalmente, a HAC deve ser sempre afastada nos casos de massa adrenal de achado incidental, evitando cirurgias desnecessárias.

Surgical management of pediatric Cushing's disease: an analysis of 15 consecutive cases at a specialized neurosurgical center / Estratégia cirúrgica na doença de Cushing em pacientes pediátricos: análise de 15 casos consecutivos operados em centro neurocirúrgico especializado

OBJECTIVE: The aim of this study was to review the results of surgery for pediatric patients with Cushing's disease who were less than 18 years old and underwent transsphenoidal surgery in a specialized center during a 25-year period. SUBJECTS AND METHODS: Retrospective study, in which the medical records, histology and pituitary imaging of 15 consecutive pediatric patients with Cushing's disease (mean age: 13 years) were evaluated by the same team of endocrinologists and a neurosurgeon from 1982 to 2006. Patients were considered cured when there was clinical adrenal insufficiency and serum cortisol levels were below 1. 8 µg/dL or 50 nmol/L after one, two, three, or seven days following surgery; they therefore required cortisone replacement therapy. Follow-up was for a median time of 11.5 years (range: 2 to 25 years). RESULTS: Clinical and biochemical cure was achieved in 9/15 patients (60 percent) exclusively after transsphenoidal surgery. Hypopituitarism was observed in four patients; growth hormone deficiency, in two; permanent diabetes insipidus, in one case. CONCLUSIONS: Cushing's disease is rare in children and adolescents. Transsphenoidal surgery is an effective and safe treatment in most of these patients. Plasma cortisol level < 1. 8 µg/dL following surgery is the treatment goal and is a good predictive factor for long-term cure of Cushing's disease.

OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi avaliar os resultados cirúrgicos em pacientes pediátricos com doença de Cushing com idade inferior a 18 anos, submetidos à cirurgia transfenoidal num centro especializado, durante um período de acompanhamento de 25 anos. SUJEITOS E MÉTODOS: Estudo retrospectivo dos prontuários médicos de 15 pacientes pediátricos com doença de Cushing (idade média de 13 anos), sendo avaliados aspectos clínicos, laboratoriais, histológicos e radiológicos. Todos os pacientes foram avaliados pela mesma equipe de endocrinologistas e operados por um mesmo neurocirurgião, entre 1982 e 2006. O tempo médio de seguimento foi 11,5 anos (2 a 25 anos). Os pacientes foram considerados curados quando houve insuficiência adrenal e níveis de cortisol plasmático inferiores a 1,8 µg/dL ou 50 nmol/L no pós-operatório um, dois, três ou sete dias após a cirurgia; estes pacientes necessitaram de reposição de corticosteroide. RESULTADOS: Cura clínica e bioquímica foi alcançada em 9/15 pacientes (60 por cento) após a cirurgia transfenoidal. Hipopituitarismo foi observado em quatro pacientes; déficit de hormônio de crescimento, em dois; diabetes insípido permanente, em um. CONCLUSÕES: A doença de Cushing é rara na infância e na adolescência. A cirurgia transfenoidal é um tratamento efetivo e seguro para a maioria dos pacientes. Uma concentração de cortisol plasmático < 1,8 µg/dL nos primeiros dias pós-cirurgia transfenoidal é o objetivo do tratamento e um fator preditivo tardio para a cura da doença de Cushing.

Non-functioning pituitary adenomas: clinical feature, laboratorial and imaging assessment, therapeutic management and outcome / Adenomas hipofisários não-secretores: avaliações clínica, laboratorial, neuro-radiológica e evolução após tratamento

OBJECTIVE: This study is an updated review of a Southeast Brazilian experience NFPA, emphasizing clinical features, laboratorial and imaging assessment, therapeutic management and outcome. DESIGN AND METHODS: Retrospective study, in which 104 patients with NFPA were evaluated by the same team of endocrinologists and neurosurgeon. Patients underwent biochemical evaluation, radiological studies and visual field assessment. RESULTS: Hypopituitarism and neuro-ophthalmological defects were observed in 89 percent. We observed GH deficiency (81.4 percent), hypogonadism (63.3 percent), adrenal hypofunction (59.5 percent), hypothyroidism (20.4 percent), high (38.5 percent) and low (16.7 percent) prolactin levels. Preoperative imaging classified 93 percent of the tumors as macroadenomas. Extra-sellar expansion was observed in 83.8 percent. Varying degrees of visual disturbance were observed in 74 percent. Primary treatment was transsphenoidal surgery (75 percent). Clinical control was achieved with one surgery in 37.5 percent of patients. The majority of patients needed a second therapeutic approach, radiotherapy or other surgeries. Immunohistochemistry resulted negative for pituitary hormones in 43 percent. Improvement of neuro-ophthalmological symptoms was observed in 61 percent of the patients after treatment. CONCLUSIONS: Our data confirm elevated prevalence of mass effect and hypopituitarism in patients harboring NFPA. Recurrence due to invasion or incomplete resection of the tumor is quite common, which frequently leads to a second therapeutic option.

OBJETIVOS: Esse estudo é uma revisão atualizada em adenomas hipofisários não-secretores (AHNS), enfatizando características clínicas, avaliações laboratorial e neuro-radiológica, manejo terapêutico e desfecho. MÉTODOS: Estudo retrospectivo, em que 104 pacientes com AHNS foram avaliados pela mesma equipe de endocrinologistas e neurocirurgião. Os pacientes foram submetidos à avaliação bioquímica, a estudos radiológicos e à avaliação de campo visual. RESULTADOS: Hipopituitarismo e distúrbios neuro-oftalmológicos foram observados em 89 por cento. Observou-se deficiência de GH (81,4 por cento), hipogonadismo (63,3 por cento), hipofunção adrenal (59,5 por cento), hipotireoidismo (20,4 por cento), concentrações elevadas (38,5 por cento) e baixas (16,7 por cento) de prolactina. Imagens pré-operatórias classificaram os tumores em sua maioria como macroadenomas (93 por cento). Expansão extra-selar foi observada em 83,8 por cento. Graus variados de distúrbios visuais foram observados em 74 por cento. O tratamento de escolha foi a cirurgia transesfenoidal (75 por cento). O controle clínico foi alcançado com cirurgia em 37,5 por cento dos pacientes. A maioria dos pacientes precisou de segunda abordagem terapêutica, radioterapia ou outras cirurgias. A imunoistoquímica resultou negativa para hormônios hipofisários em 43 por cento. Melhora de sintomas neuro-oftalmológicos foi observada em 61 por cento dos pacientes após o tratamento. CONCLISÕES: Os dados do estudo confirmam elevada prevalência de efeitos de massa e hipopituitarismo em pacientes com AHNS. Recorrência causada por invasão ou ressecção incompleta do tumor é comum, levando frequentemente à segunda opção terapêutica.

Incidentaloma adrenal bilateral associado a sindrome de Cushing sub-clínica / Bilateral adrenal incidentaloma associated to subclinical cushing's syndrome

Apresentamos um caso de paciente com achado de massa adrenal bilateral à tomografia computadorizada e ausência de sinais ou sintomas associados à hipersecreçao adrenal (incidentaloma). A investigaçao laboratorial revelou perda do ritmo circadiano do cortisol plasmático e salivar, nao supressibilidade de cortisol plasmático e salivar a doses crescentes de dexametasona (1mg, 2mg, 8mg, 24mg). ACTH plasmático basal baixo e nao responsivo à injeçao de CRH ovino, caracterizando assim autonomia da secreçao adrenal e o quadro de síndrome de Cushing sub-clínica. Os achados cirúrgico e anátomo-patológico e o cateterismo seletivo de veias renais e supra renais foram compatíveis com o diagnóstico de adenomas adrenais bilaterais funcionantes. A paciente foi submetida à adrenalectomia com boa evoluçao clínica. Sao discutidos dados clínicos e laboratoriais pertinentes ao caso.

Padronizaçåo do método de dosagem de estrona plasmática por radioimunoensaio / Standardization of a method for measurement of plasma estrone

Este trabalho objetiva a padronizaçäo de dosagem de estrona plasmática pela técnica de radioimunoensaio. Utilizou-se éter etílico para extraçäo do plasma. A sensibilidade do método (dose mínima detectável) foi de 3,7 pg/tubo; a reprodutividade (erro interensaio) foi de 8,6 por cento; a precisäo (erro intraensaio) foi de 4,1 por cento. Como controle biológico foi dosada a estrona no plasma de 20 mulheres ovulatórias (x=58,7 pg/ml) e 24 mulheres com síndrome dos ovários policísticos (x=77,9 pg/ml)

Perfil hormonal da síndrome dos ovários policísticos / Hormonal profile of the polycystic ovarian syndrome

Com o objetivo de avaliar o perfil dos esteróides sexuais e gonadotrofinas na Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP), foram estudadas 24 pacientes com SOP e comparadas a 20 mulheres normais, na fase folicular precoce do ciclo menstrual. As pacientes com SOP, quando comparadas as mulheres normais, apresentavam níveis plasmáticos basais significantemente elevados de LH, A, T, E1 e E2 e similares de FSH e DHEA-S. A relaçäo LH/FSH estava significantemente elevada e a relaçäo A/T, significantemente diminuída no grupo SOP, enquanto que as relaçöes A/E1 T/E2 estavam elevadas e E1/E2 diminuída, mas sem significado estatístico. No grupo de pacientes com SOP, observou-se correlaçäo positiva entre A e E1.

Níveis teciduais da prostaglandina 6-ceto-pgf 1a e integridade da mucosa gástrica em pacientes com doença de Chagas / Tissue levels of 6-ketoprostaglandin F1 alpha and integrity of gastric mucosa in patients with Chagas disease

Foram estudados 14 pacientes com a forma digestiva da doença de Chagas manifestada por megaesôfago e/ou megacolón com sorologia positiva para a doença de Chagas e 10 indivíduos näo chagásicos. Todos os pacientes foram submetidos à endoscopia digestiva alta para diagnósticos e colheita de biópsia de antro para estudo histopatológico e dosagem da prostaglandina 6-ceto PGF1 alfa. Houve maior freqüência de gastrite moderada e intensa no grupo chagásico do que no grupo controle. Os níveis de 6-ceto-PGF alfa no grupo chagásico variou de 36,5 a 245,6 ng/g (mediana: 80,75 ng/g) e näo foram estatisticametne diferentes (p>0,10) dos níveis encontrados no grupo controle, que variou de 13,1 a 269,6 ng/g (mediana: 116,2 ng/g). Estes resultados näo apoiam a idéia de que a desenervaçäo intramural do estômago na doença de Chagas esteja associada à reduçäo da síntese local de prostaglandinas

Aplicaçäo diagnóstica do radioimunoensaio do ACTH nas doenças do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

A aplicaçäo diagnóstica do radioimunoensaio do ACTH plasmático foi estudada em pacientes com doença de Cushing ativa (n = 10) e posteriormente curados por cirurgia transesfenoidal ou adrenalectomizados bilateralmente; com síndrome de Nelson (n = 1), síndrome de Cushing por tumor de adrenal (n = 3); doença de Addilson (n = 13) e hipopituitarismo (n = 12). Os controles foram 27 indivíduos normais. As determinaçöes do ACTH plasmático mostraram-se de grande utilidade na diferenciaçäo entre doença e síndrome de Cushing por tumor de adrenal; e também entre insuficiência adrenal primária e secundária. Entretanto, elas säo de valor limitado na distinçäo entre normais e doença de Cushing e de praticamente nenhuma utilidade na diferenciaçäo entre hipopituitarismo e normais

Teste do fator liberador de corticotrofina (hCRF) em indivíduos normais / Corticotropin-releasing factor stimulation test (ACTH) in normal subjects

Em sete indivíduos normais foram estudadas as respostas do ACTH e cortisol plasmáticos ao fator liberador de corticotrofina (hCRF sintético 1 microng/Kg de peso), aplicado em bolus endovenoso às 9:00h. Como controle foi infundido soro fisiológico em quatro indivíduos. O hCRF determinou acréscimos significativos dos níveis plasmáticos de ACTH e cortisol, sendo as respostas máximas em média aos 30 e 60 minutos, respectivamente. O acréscimo percentual máximo foi de 85,7% para o ACTH e 91,4% para o cortisol. Os picos máximos de ACTH näo ultrapassaram o limite superior (50 pg/ml) obtido às 9:00h em condiçöes basais no nosso laboratório, sugerindo que o estímulo com esta dose de hCRF sintético mimetizaría a secreçäo pulsátil de ACTH decorrente dos pulsos espontâneos de CRF endógeno. Cinco indivíduos tiveram sensaçäo de calor na face e flushing imediatamente após a injeçäo do hCRF. A näo ocorrência de outros efeitos colaterais é indicativa que esta dose de hCRF é segura. Assim sendo, descrevemos nossa experiência pioneira no país com o teste do hCRF, o qual pode ser usado no estudo da fisiologia humana e no arsenal diagnóstico de doenças do eixo hipotálamo-hipófise-adrenais

Sulfato de deidroepiandrosterona plasmático no diagnóstico etiológico da síndrome de Cushing: correlaçäo com ACTH plasmático / Plasmatic dehydroepiandrosterone sulfate in the etiologic diagnosis of Cushing's syndrome: correlation with plasma ACTH

Os níveis plasmáticos de DHEA-S foram determinados em 17 pacientes com síndrome de Cushing, dos quais 12 com doença de Cushing, três com adenocarcinoma de adrenal, um com adenoma e um com hiperplasia multinodular. As dosagens do DHEA-S foram feitas por RIE nas mesmas amostras de sangue em que foram determinados os níveis basais (900h) de cortisol e ACTH. Os valores de DHEA-S obtidos foram comparados com o intervalo normal para a idade e sexo. Na doença de Cushing, os níveis de DHEA-S foram 272 ñ 195microng/dl (X ñ SD), com intervalo de 64 a 740microng/dl, situando-se dentro da respectiva faixa normal em nove doentes e sendo elevados em três deles. Em todo os pacientes com adenocarcinoma de adrenal os níveis de DHEA-S foram muito altos (826 ñ 219microng/dl), em contraste com os baixos valores encontrados no adenoma adrenocortical benigno (18microng/dl) e na hiperplasia multinodular (100microng/dl). Os níveis de cortisol foram elevados e superponíveis nas diferentes etiologias da síndrome de Cushing, näo existindo correlaçäo significativa entre os valores individuais de DHEA-S e os respectivos níveis de cortisol. Na doença de Cushing, o teste de Wilcoxon confirmou que no conjunto os níveis de DHEA-S säo normais e os de cortisol elevados em relaçäo às respectivas faixas controles. Os níveis de ACTH plasmático foram 97 ñ 69pg/ml na doença de Cushing, sendo indetectáveis (< 7,7pg/ml) em quatro dos cinco pacientes com síndrome de Cushing. A correlaçäo entre os níveis de DHEA-S e de ACTH plasmáticos foi näo significativa, porém permitiu uma nítida discriminaçäo entre as diferentes etiologias. Ficou evidente na doença de Cushing uma desproporçäo entre os elevados níveis de ACTH e os níveis de DHEA-S relativamente normais. Os resultados sugerem que a dosagem do DHEA-S no plasma pode ser um método auxiliar útil no diagnóstico diferencial da etiologia da síndrome de Cushing, sobretudo quando acoplados aos níveis de ACTH plasmático

Montagem e padronizaçäo do radioimunoensaio do ACTH plasmático / Mounting and standardization of radioimmunoassay of plasmatic ACTH

Esta investigaçäo compreendeu a padronizaçäo da extraçäo e do radioimunoensaio do ACTH plasmático, ainda näo realizados no Brasil. A extraçäo foi feita com ácido silícico ativado com posterior deadsorçäo com ácido clorídrico/acetona. O RiE utilizou um anticorpo central contra a seqüência 11-24 do ACTH e o padräo de marcaçäo e das curvas padröes foi o ACTH (1-39) humano sintético. Os resultados permitiram as seguintes conclusöes: a. na extraçäo do ACTH do plasma através do ácido silícico, a maior perda ocorreu na fase de adsorçäo e pouco nas outras fases, sendo que em 22 extraçöes consecutivas a recuperaçäo final foi em média 60,7%; b. as curvas padröes extraídas foram paralelas às curvas em tampäo, e os extratos näo modificaram os blanks ou o zero, indicando ausência de interferências inespecíficas da extraçäo do RiE; c. O RiE ralizado com pré-incubaçäo de 67 horas apresentou uma sensibilidade média de 3,3 pg/tubo (7,7 pg/ml plasma). Os coeficientes de variaçäo intra-ensaio estiveram entre 6,3 e 12,3%, e o interensaio foi de 18,3%. A replicaçäo, no intervalo de 13 a 4.260 pg/ml, apresentou um coeficiente de correlaçäo de 0,99. No conjunto, concluímos que o RiE do ACTH padronizado neste trabalho é confiável, podendo ser utilizado em diagnóstico e pesquisa